对近期降胆固醇治疗领域几个热点话题的思考

日期:2019-04-12 来源:未知

  血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)重要危险因素,积极地降胆固醇治疗被视为防治ASCVD的核心策略之一。然而近期一些文献的发表以及一些媒体的片面解读,使得人们对于降胆固醇治疗策略产生了争议。笔者将结合这些话题谈谈自己的观点。

  第8版《美国膳食指南》于2015年秋季正式发表。多年以来该指南一直建议将每日膳食中胆固醇摄入量控制在300 mg以下,但新版指南未继续设定饮食中胆固醇摄入量的限定标准,其理由是迄今并无充分证据表明饮食胆固醇摄入量与心血管事件风险增高存在必然的内在联系,也无临床研究证实严格控制饮食胆固醇摄入可以降低不良心血管事件发生率。这一变化必将对美国居民的饮食结构产生显著影响,甚至对我国居民的饮食管理理念产生一定影响。我们是否应该限制饮食胆固醇摄入?这需要从以下几个方面分析:

  首先,高胆固醇血症与ASCVD关系密切。20世纪60年代,美国Framingham心脏研究首次通过流行病学研究证实,高胆固醇血症与冠心病发病密切相关。以我国人群为基础的研究显示,总胆固醇水平与缺血性心血管疾病发病风险呈连续正相关。从3.6 mmol/L开始,随着总胆固醇水平的增高,发生不良心血管事件的风险逐渐增高。与总胆固醇3.6 mmol/L的人群相比,总胆固醇为5.2~6.2 mmol/L时,其心血管病发病风险增高50%,当总胆固醇6.2 mmol/L时,其风险增高200%。百年经典学说胆固醇理论认为,胆固醇是动脉粥样硬化病变的主要成分,没有胆固醇就没有动脉粥样硬化病变。只要将循环中胆固醇水平控制在足够低的水平,就能够显著降低发生心血管病的风险;反之亦然。

  其次,饮食胆固醇摄入量对循环胆固醇水平的确具有一定影响。血循环中胆固醇主要来自于两种途径,即体内(肝脏与外周组织)生物合成和饮食摄入。其中体内合成占70%~80%,饮食摄入占20%~30%。因此,为控制循环中胆固醇水平也应从这两个环节入手,即减少体内合成(此即他汀类药物的作用机制)并控制食物摄入。每日从食物中摄入约200 mg胆固醇即可满足正常生理需要(并非食物中全部胆固醇均能被吸收,正常饮食情况下胆固醇吸收率仅为30%左右)。由此可见,虽然决定体内胆固醇水平的主要因素是肝脏的生物合成,但饮食中胆固醇摄入量也会对此产生很大影响。

  第三,美国新指南并未否认饮食中过多摄入胆固醇有害。该指南之所以取消摄入上限,是由其制订指南的方法学所决定的。近年来美国各种指南的制订过程中唯临床试验独尊现象日渐突出,只要没有被随机化临床试验证实的做法均较少推荐。换言之,虽然该指南制订者认为过量胆固醇摄入是有害的,但是由于缺乏研究证据支持300 mg/d这一上限,因而取消这一建议。由此看来,不能将此举误解为过多摄入胆固醇无害。我国居民膳食中仍应注意限制总热量以及胆固醇摄入量。

  2016年4月12日,英国医学杂志(BMJ)在线发表了Ramsden等的研究,结果显示用植物油替代饮食中饱和脂肪可以降低胆固醇水平,但不能降低心血管事件风险。对此,一些学者认为降胆固醇治疗无益,甚至有害。实际上,对于Ramsden等的研究,得到阴性结论是情理之中的。该研究是对1968年至1973年完成的Minnesota Coronary Experiment (MCE)数据的再分析,旨在探讨用富含多不饱和脂肪酸的植物油替代饮食中饱和脂肪能否降低胆固醇水平并改善患者预后。结果显示,与对照组相比,应用植物油组受试者总胆固醇水平多降低12.8%,但冠心病事件与心肌梗死发生率并未减少。这一研究结果与早期的降脂治疗试验得出阴性结论的原因是相同的,即胆固醇降低幅度过小。例如应用安妥明进行的WHO协作试验 、应用吉非贝齐进行的赫尔辛基心脏研究、应用考来烯胺进行的临床脂质研究与冠心病一级预防试验(LRC-CPPT)等一级预防研究,应用安妥明与烟酸进行的冠心病药物治疗方案(CDP)等二级预防研究均未取得预期效果。这些早期研究显示,降脂药物干预可以降低胆固醇水平,使冠心病事件发生率明显下降,冠心病死亡率有降低趋势,但非心血管疾病死亡率却有所增加,总死亡率无下降甚至稍有增加。综合分析早期降脂治疗试验失败的原因,主要是因为这些药物降胆固醇作用不够强以及药物不良反应多,药物相关不良事件可能在一定程度上抵消了降胆固醇的益处。对干预性临床试验汇总分析显示,只有在组间胆固醇降幅超过20%时,才可能显示出明显获益。因此,Ramsden等的研究不仅不应作为否认胆固醇理论的证据,反而从反面论证应该加大力度降低胆固醇水平。

  前文已述,关于高胆固醇血症与心血管疾病之间的关系,Framingham流行病学研究早已得出明确结论。始于1973年的奥斯陆一级预防试验表明,减少饮食中饱和脂肪酸与胆固醇摄入可以显著降低冠心病发病率和心血管事件发生率。由1994年斯堪的纳维亚辛伐他汀存活试验(4S研究)引领的他汀 ,有力地证实了应用他汀类药物大幅度降低胆固醇水平可以显著降低心血管事件风险与全因死亡率。随后完成的肾保护研究(SHARP研究)以及进一步降低终点事件:葆至能疗效国际试验(IMPROVE-IT研究)则论证了应用非他汀类药物降胆固醇治疗亦可产生相同获益。2010年胆固醇试验共同研究组(CTT)荟萃分析表明,降低LDL-C幅度与心血管事件减少之间存在着明显的量效关系,且这种量效关系不依赖于基线LDL-C水平。从流行病学研究到饮食干预、从他汀类药物到非他汀类药物,这一系列研究结果已经形成一个完整的证据链,捍卫了胆固醇理论的正确性。在尚未取得临床终点研究证据之前,美国食品药品管理局便批准强效降胆固醇药物前蛋白转化酶枯草杆菌转化酶/可馨型9(PCSK9)上市,从另一个侧面体现了其对胆固醇理论的信心。

  动脉粥样斑块形成是心脑血管病的主要病理生理机制,胆固醇是动脉粥样斑块的主要成分。没有胆固醇就没有动脉粥样斑块,大幅降低胆固醇水平就能够显著降低心血管事件风险。我们已没有理由质疑胆固醇理论!

  基础研究证实,他汀类药物在降低胆固醇水平的同时,还具有抗炎、抗氧化应激反应等降脂之外的作用,这些作用机制可能有助于减少缺血性与非缺血性原因所致的心肌损伤,对心肌组织发挥保护作用。然而,这些作用能够在多大程度上转化为临床获益,尚存在很大争议。

  近日一则消息引起临床医生的广泛关注:由我国学者主导的他汀类药物不能预防心脏手术后心房颤动(房颤)研究(STICS)结果在新英格兰医学杂志(N Engl J Med)发表。该研究共纳入1 922例无房颤病史且拟行择期心脏手术的患者,将其随机分为两组,分别于围手术期接受瑞舒伐他汀20 mg/d或安慰剂治疗。主要终点为术后房颤发生率和心肌损伤(以肌钙蛋白水平反映)。研究结果显示,与安慰剂组相比,他汀类治疗组胆固醇水平显著降低,但术后房颤发生率与肌钙蛋白水平并未降低。结论认为心脏手术围手术期常规应用他汀类治疗并不能使患者获益。这一研究结论使得人们再次对他汀类药物多效性的临床意义产生质疑。

  实际上,近年来关于此话题的争议从未停止。例如,一些学者认为在经皮冠状动脉介入治疗(PCI)围手术期应该予以大剂量他汀类药物治疗。这一观点最经典的证据来自于样本规模较小(共171例患者)、单中心、短期随访(30d)的阿托伐他汀降低血管成形术心肌损伤-急性冠状动脉综合征(ARMYDA-ACS研究)。但对于这一问题迄今仍缺乏证据力度更大的多中心随机化临床证据。

  2014年发表的以我国急性冠状动脉综合征患者为对象的急性冠状动脉综合征患者强化降脂干预研究(CHILLAS研究)(共纳入1 355例患者,随访期2年)显示,与常规剂量他汀类药物组(应用10 mg/d阿托伐他汀或其他相当剂量的他汀类)相比,增加他汀类治疗强度(20 mg/d阿托伐他汀或其他相当剂量的他汀类)并未带来更多获益。这一研究结果提示我们应重新审视我国高危冠心病(急性冠状动脉综合征或PCI围手术期患者)的他汀类治疗策略。

  2015年美国心血管造影和介入学会(SCAI)年会期间公布了以日本患者为基础的降压降脂联合治疗可减少冠状动脉斑块体积研究(MILLION研究)。其结果同样表明,PCI围手术期患者应用较大剂量他汀类药物治疗并未产生更多获益。

  上述研究的受试者特征与研究目的各不相同,但其研究假设有共同之处,即均试图论证心脏手术或PCI围手术期应用他汀类药物或较大剂量他汀类药物能够产生更多获益,而这种假设的理论基础显然是他汀类药物的抗炎、抗氧化应激等降脂之外的作用。这些研究得出阴性结论,再次提示我们应该客观认识他汀类药物的多效性。他汀类药物是心血管病防治的基石,但其主要的获益机制是降低胆固醇水平,而非其多效性。过度强调其降胆固醇之外的作用是一种本末倒置的思维模式。在获取更多设计严谨的临床研究证据之前,我们应该回归他汀类药物降胆固醇作用的本质。特别是在我国以及其他亚洲国家的居民,对于大剂量他汀类药物的耐受性较差,为实现其多效性而推行大剂量高强度他汀类药物治疗策略是不合时宜的。